Stárnutí ovária je ovlivňováno mnoha faktory genetickými i vlivy okolního prostředí. Lze ho rozdělit na 3 fáze:

I. infraklinická fáze
Nastává asi od 35. roku věku, rychle se snižuje fertilita, menstruační cyklus však zůstává pravidelný a ovulační. Začíná se zvyšovat FSH, ostatní hormony jsou v normě. Délka folikulární fáze cyklu se zkracuje s věkem. U žen do 30 let trvá asi 14 dní, před menopauzou 10 dní. Estradiol bývá vyšší u žen kolem 40 let, některé folikly reagují přehnaně na zvyšující se FSH. Nejcitlivějším ukazatelem změn v ováriu je inhibin, klesá nejdříve a je nejcitlivějším markrem množství foliklů.

II. perimenopauza
Vlastní přechod je charakterizován luteální insuficiencí s nadbytkem estrogenů, daným zrychleným zráním foliklu pod vlivem zvýšených gonadotropinů. Tato období se střídají s obdobími hypoestrinními, kdy folikl nereaguje. (V období perimenopauzy je doporučována, pokud je to klinicky nutné, tzv. brzděná substituce, dlouhodobě podávaný antigonadotropní gestagen s krátkodobě přidaným estrogenem.)

III. postmenopauza
V postmenopauze, v období tzv. "androgenního ovária" fungují stromální buňky a hilus ovária. Endokrinní funkce postmenopauzálního ovária sestává především z produkce testosteronu, androstendionu, malého množství estradiolu a estronu. Ovariální produkce testosteronu je po celý život stejná, ale v postmenopauze relativně narůstá.
Ovárium v celé  šíři produkuje 3 skupiny různých steroidních hormonů,
podílí se změny v hormonech nadledvin, štítné žlázy, které jsou v interakci s hypofyzárními hormony. Které jsou však preferované, to je důsledek různých forem klimakterického syndromu.

Deficit progesteronu
Patří mezi první ovariální poruchy. Deficit nenáleží však steroidům, ale v syntéze proteinu v bb. granulózy - INHIBINu. V součinnosti s absencí hypofyzárních gonadotropinů, což je spojeno s anovulací nebo také s perzistencí folilku, vede v premenopauze, podobně jako v pubertě k vyšší frekvenci výskytu.

Zda tato první dysbalance hypofyzárních - ovariálních poruch, nebo změna velikosti délky beta řetězce Inhibinu, či změna pořadí aminokyselin, nebo v rozvržení cysteinových radikálů, podobně jako u "TRANSFORMING GROWTH FACTOR - BETA". Je známo že tento tento růstový faktor působí na intraovariální 20-OH steroidní dehydrogenázu, a tím v důsledku i na koncentraci progesteronu.

Tyto anovulační cykly  v premenopauze vedou k nepoměru mezi estradiolem a progesteronem, při konstatntní syntéze C-18 a C-19 steroidů. To vede pak ke specifickým obtížím nebo orgánovým poruchám.

Progesteron je nepřímý antagonista ALDOSTERONU a obsazuje kompetitivně receptory pro aldosteron a snižuje tak jeho biologickou aktivitu. Naruší se tak životní rovnováha mezi progesteronem a aldosteronem, takže převládají pak biologické účinky aldosteronu : otoky nohou,  což může vést až k celkovým otokům. Premenstruální otoky fertilních žen jsou na tom samém principu. Ne každý progesteron nebo gestagen vede k diuréze, neboť se i jinak metabolizují či mají jinou afinitu k aldosteronovým receptorům. Účinný je čistý progesteron, či spirolactonové deriváty, jež působí i na transformaci endometria. Tude půjde vývoj navé generace gestagenů.
   
Sedativní a anxiolytický efekt progesteronu u HRT je různý podle použitého druhu gestagenu. Progesteron může působit podobně jako barbituráty nebo benzodiazepiny svojí allosterickou vazbou na GABA receptory. Progesteron tedy bude zesilovat účinek benzodiazepinů. To také vysvětluje, proč silné ženy potřebují tak málo barbiturátů při úvodu do narkózy, a proč na druhé straně benzodiazepinové symptomy patří k výrazným klimakterickým symptomům. Centrální sedativní efekt progesteronu není pro menopauzu výraný, více je však pro premenstruální syndrom, nebo pro různé formy unilaterální temporální epilepsie, zvláště u pacientek s PCO syndromem (deprese, migrény, agitovanost). Léčba je pak inj. čistou formou progesteronu. Perorální formy, nebo metabolity progesteronu  nemusí být tak účinné. Účinný progesteronový metabolit je 5-alpha-PREGNAN, 3-alpha, 21 dio-20-on jež se dobře váže na GABA receptory (centrální gliové buňky). Ukazuje se, že GABA receptory mají mohou mít teoreticky přes 1000 variant s vysokou jejich plasticitou, měnící se jak během menstručního cyklu, tak při stresu.

Přirozené i syntetické steroidy mají 2 druhy účinku na mozek - efekt genomový a negenomový.  Genomový efekt je umožněn specifickými vazbami na intracelulární receptory. Účinek pomalý, ale často definitivní. Druhý efekt je způsoben vazbami na strukturu neuronové membrány. Je rychlý, ale prchavý. Tyto neurosteroidy s genomovým efektem působí na GABA receptory.

Již v době embryonálního života pronikají pohlavní steroidy do mozkových struktur a jsou odpovědné za sexuální diferenciaci kortexu. V dospělosti mají pohlavní hormony modulující reversibilní efekt na mozkové funkce. Biokonverze pohlavních steroidů v mozku je umožněna přítomností specifických enzymů (steroidní sulfatáza, 5-alfa reduktáza, aromatáza). Existuje cerebrální steroidogeneze z cholesterolu - jejímž konečným produktem je neurosteroid. Všechny metabolity jsou aktivní na různých úrovních mozkových funkcí, jako paměť, agresivita, chování,  a.j. Mozek savců je je bezpochyb cílový orgán pro steroidy a současně místem biosyntézy steroidů. Objevy modulujícího efektu těchto steroidů na receptory neuromediátorů otevírá cestu k terapeutickému využití.

Progesteron však působí i na jiné receptory CNS (kupř. GLYCERIN - receptor), který má antagonizující efekt. Progesteron má však silný sedativní efekt. K léčbě je však nutné podávat 400-800 mg Progesteronu denně formou intravaginální. Progesteron má však i trofický vliv na Schwannovu pochvu neuronu (příznivý efekt na léčbu neurodegenerativních onemocnění). Ukazuje se, že progesteron zesiluje účinek a aktivitu "NERVE GROWTH FACTOR". Tento růstový faktor je spojený s p-75 Proteinem, jakož i s Tyrosin-Kinase-A-Receptorem a tvoří také růstový faktor neuronu, ale také imunologickou komponentu buňky. Progesteron s "nerve growth factor" kooperuje na úrovní CNS buňky a lymfocytů.

Progesteron antagonizuje estrogen indukující efekt. (NO-SYNTÁZA) Kupř.: vazodilataci - riziko trombózy, kardioprotektivní efekt. Progesteron redukuje aktivitu NO-syntázy a působí tím proti venosní dilataci, tonizuje žilní stěnu, zužuje se tím žilní průměr a proud krve je pak rychlejší.(Progesteron se na tyto obtíže podává i lokálně, při HRT, kde jsou jen estrogeny, zlepšuje compliance pacientky v této oblasti). Podaný estradiol po srdečním infarktu ho může opět indukovat. Progesteron má ochranný efekt - NO-syntázou (nitrogen-monooxyd-syntáza).

Monofazické cykly vedou k endometrální hyperplázii se všemi gynekologickými implifikacemi (metrorrhagie, až ca endometria). Hormony žlutého těloska působí na METALLOPROTEINÁZU, která má veliký vliv na urogenitální systém. Positivní vliv estradiolu na syntézu kolagenu v kostech. (příznivé působení estrogenů na degenerativní onemocnění vaziva a skeletu). Rovnováha mezi syntézou a degradací kolagenu vede kupř. k prolapsu uteru (kromě jiného). Vysoká regenerační schopnost kolagenu, jeho proteolýza (metaloproiteinázy)  a poměr mezi kolagenem a elastinem a jejich regenerací, mají vliv na urogenitální obtíže.

Proteolýza:

U pacientek s descensem uteru se nacházejí metaloproteinázy II v 7x vyšší aktivitě než u kontrol. Metaloproteináza IX je o 400% vyšší. Také Katepsin, Cross-link kolagen mají vyšší aktivitu. Tedy následuje větší degradace.

Metaloproteinázy mají i své inhibitory (TIMP 1-3) - ANDROGENY, ale i Progesteron.

Lokální aplikace estrogenů - především ve faciální oblasti bude dlouhou dobu stále estetickou endokrinologií.

Deficit estradiolu

Deficit vede ke klimakterickému syndromu.

ENDOKRINOLOGIE - PARAKRINOLOGIE

17-beta estradiol
Podobně jako glukokortikoidy mají imunosupresorický a protizánětlivý efekt, který se projevuje blokádou "Nukleárního faktoru Kapa B" (NF-k-B), který má promotorickou aktivitu cytokinů. Tento transkripční faktor zvyšuje aktivitu cytokinů a vede k začátku imunologické akce. NF-k-B se vyskytuje jako dimér se supresorickým I-k-B-alpha a jsou spolu spojeny ligandami, které na začátku zánětlivého procesu disociují. Reakce se účastní adherující-proteiny a další proteiny zánětlivé fáze procesu.

Estrogeny a androgeny působí jako supresor disociace NF-k-B a blokují tak začátek cytokinové reakce.

Působení 17-beta estradiolu na kostní hmotu se vysvětluje  vnitřním mechanismem LYMFOCYTŮ přes Interleukin 1, který indukuje pak Interleukin 6, pak  stoupá programovaná kostní remodelace. Ta začíná indukcí préosteoblastů z fibroblastických buněk. Další cesta je před osteoklasty, které se rekrutují z makrofagů (na které působí IL-6)..

Atheroskleróza - hypoestrinismus (estrogeny potlačují aktivitu) aktivuje cytokiny, ty pak adhesní proteiny. Přes leukocyty a makrofágy dochází k adherenci na stěnách endotelu cév.

Při M.Alzheimer se silně tvoří Amyloid, zvl. hyperfosforilizovaný tau-protein, který se spojuje s neurofibrilami. Ruku v ruce jdou spolu tyto procesy s aktivací cytokinového systému, zánětlivého procesu a deficitu estrogenů. Estrogeny mají i v tomto případě supresující roli.

Estrogeny a látková výměna

ANDROGENY

V postmenopauze se uplatňují především 3 hormony:

mezi nimiž každý den nastává  vnitřní nesoulad a permanentní dialog.

Dehydroepiandrosteron - další směr, kterým by se vedla RT (včetně použití u mužů).

Hypofyzární hormony:

Směry výzkumu: